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Cada año, se realizan más de 25.000 trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH) como tratamiento curativo para afecciones como linfoma, leucemia, hemoglobinopatías, síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos.2 Las HSC se caracterizan por su capacidad para autorrenovarse y diferenciarse en sangre madura. linajes. Su trasplante para tratar los síndromes antes mencionados implica reemplazar las células madre anormales que forman la sangre por células sanas.

Como las HSC residen en la médula ósea, recolectarlas para trasplantes tradicionalmente implicaba perforar el hueso de la cadera y usar una aguja para extraer las células directamente. En la medicina moderna, ahora es más común obtener las células de la sangre completa, utilizando medicamentos para inducir a las células madre a migrar de la médula ósea al torrente sanguíneo.

El régimen actual utilizado para fomentar la movilización de células madre son inyecciones de varios días del agente farmacológico factor estimulante de colonias de granulocitos, o G-CSF, antes de la recolección de células madre. Si bien este enfoque ha demostrado ser efectivo en la mayoría de los casos, está limitado por efectos secundarios adversos como fatiga, dolor de huesos y náuseas, y es costoso. Ciertas subpoblaciones de pacientes tampoco pueden tolerar este régimen farmacológico, por ejemplo, personas que se han sometido a quimioterapia, pacientes ancianos frágiles o personas con anemia de células falciformes. Desafortunadamente, esto significa que el trasplante de médula ósea no es una opción viable para ellos.

Un segundo agente farmacológico, Plerixafor (AMD3100), también se utiliza para movilizar las HSC. Sin embargo, cuando se usa como agente único, su eficacia es limitada y se adopta comúnmente como agente de rescate cuando falla el régimen de G-CSF.

Por lo tanto, los científicos están dirigiendo los esfuerzos de investigación hacia la mejora de los protocolos de recolección de las HSC. La profesora Camilla Forsberg, bióloga de células madre de la Universidad de California en Santa Cruz, dice: "Mejores protocolos de recolección mejorarían significativamente la tasa de éxito para las indicaciones actuales y abrirán las terapias curativas con células hematopoyéticas a un espectro más amplio de trastornos".

Hablemos de Viagra

Viagra (citrato de sildenafil) es un medicamento aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para la disfunción eréctil. Un vasodilatador, Viagra se desarrolló por primera vez para tratar a pacientes con presión arterial alta, enfermedades cardíacas y trastornos vasculares asociados. Ejerce sus efectos inhibiendo la enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), bloqueando la degradación del GMP cíclico en las células del músculo liso que recubren los vasos sanguíneos, provocando vasodilatación (en resumen, ensancha los vasos sanguíneos).

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En un nuevo estudio publicado por el laboratorio de Forsberg en Stem Cell Reports, los investigadores han explorado si Viagra podría ser una opción viable para el HSCT para ayudar a superar el problema de la movilidad de las células madre.

Este trabajo se basa en experimentos previos del equipo en los que demostraron que el aumento de la permeabilidad vascular favorece la movilización de las HSC desde la médula ósea al torrente sanguíneo3,4.

Aplicación de Viagra y Plerixafor

Primero, los científicos probaron los efectos de Viagra en la movilización de HSC utilizando un modelo de ratón. Administraron una sola dosis de Viagra por vía oral a 3 mg / kg. 2 horas más tarde, el análisis de sangre perfundida total no mostró un aumento detectable en las HSC. Las dosis más altas de Viagra (10 mg / kg) administradas durante tres días consecutivos aún no lograron movilizar un número significativo de HSC. Por lo tanto, los autores enfatizan a las personas que toman este medicamento que no tienen que preocuparse por movilizar involuntariamente sus HSC.

Forsberg y sus colegas administraron una única dosis subcutánea de Plerixafor al modelo de ratón. Esto condujo a una movilización de HSC "modesta, pero reproducible".

Entonces decidieron probar los efectos de Viagra combinado con Plerixafor. Descubrieron que una sola dosis oral de Viagra mejoró significativamente la movilización de HSC inducida por Plerixafor en un protocolo de 2 horas. Este aumento fue de 7,5 veces de tamaño en comparación con los controles y fue transitorio; Los niveles de HSC habían vuelto a los valores iniciales cuatro horas después del tratamiento. Los científicos encontraron que tres días de Viagra oral, cuando se combinaban con una sola inyección de Plerixafor, eran aún más efectivos, lo que resultaba en un aumento de 8.4 veces en las HSC en comparación con los ratones de control.

La terapia combinada produce células madre viables

Para investigar los atributos de las HSC producidas a partir de la terapia de combinación, Forsberg y sus colegas recolectaron HSC de la sangre o la médula ósea de los ratones tratados con Plerixafor solo o en combinación con Viagra. Trasplantaron estas células en ratones receptores y encontraron que una combinación de Plerixafor y Viagra resultó en el injerto a largo plazo de células madre hematopoyéticas multipotentes, funcionales y autorrenovables. Por lo tanto, los resultados del estudio sugieren que este enfoque puede ser una opción adecuada para el TCMH en pacientes.

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"Dado que ambos medicamentos están aprobados por la FDA, podrían probarse con relativa rapidez en voluntarios humanos", dice Forsberg, biólogo de células madre de la Universidad de California en Santa Cruz. Si se demuestra que es seguro y eficaz en estudios clínicos en humanos, "los médicos podrían considerar estos hallazgos al seleccionar estrategias de tratamiento para sus pacientes y para donantes voluntarios de células hematopoyéticas utilizadas en terapias de trasplante".

Los autores señalan que si bien esta terapia combinada puede no reemplazar completamente al G-CSF, puede ser una opción más adecuada para las personas que no pueden tolerar la terapia con G-CSF.

¿Los siguientes pasos? Facilitando el movimiento de estos resultados del laboratorio a la clínica. Forsberg dice: "En nuestro laboratorio, también continuamos buscando los mecanismos moleculares y celulares que influyen en el tráfico de células madre hematopoyéticas y cómo estos cambian con la edad y la enfermedad, con un enfoque en la integridad vascular". Ella concluye: "Un objetivo importante es superar la variabilidad en la movilización de células madre hematopoyéticas entre diferentes personas con diferentes perfiles de enfermedades e historiales de tratamiento".

Referencias:

1. Hatzimichael y Tuthill (2010) Trasplante de células madre hematopoyéticas. Células madre y clonación: avances y aplicaciones. DOI: 10.2147 / SCCAA.S6815.

2. Smith-Berdan y col. (2019) Viagra permite la movilización eficiente de células madre hematopoyéticas en un solo día. Informes de células madre. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2019.09.004.

3. Smith-Berdan y col. (2011) ROBO4 coopera con CXCR4 para especificar la localización de células madre hematopoyéticas en nichos de la médula ósea. Célula madre celular. DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.030.

4. Smith-Berdan y col. (2015) La integridad vascular mediada por ROBO4 regula la direccionalidad del tráfico de células madre hematopoyéticas. Informes de células madre.