Citrato de Sildenafil Vaginal para el Tratamiento de la Dismenorrea Primaria

Este estudio fue presentado como una presentación oral en el XV Congreso Mundial de Endocrinología Ginecológica en Florencia, Italia, en marzo de 2012. Para más detalles sobre el congreso, visita el sitio oficial de la ISGE.

Citación del Estudio

R. Dmitrovic, AR Kunselman, RS Legro, Citrato de sildenafil en el tratamiento del dolor en la dismenorrea primaria: un ensayo controlado aleatorio, Human Reproduction, Volumen 28, Número 11, noviembre de 2013, Páginas 2958-2965, https://doi.org/10.1093/humrep/det324.

Resumen

¿Puede una preparación vaginal de citrato de sildenafil aliviar el dolor menstrual agudo en pacientes con dismenorrea primaria (DP)?

Una preparación vaginal de citrato de sildenafil es capaz de aliviar el dolor menstrual agudo en pacientes con DP sin efectos adversos observados.

Las preparaciones orales de fármacos donantes de óxido nítrico (NO) aumentan los efectos relajantes del NO en las células miometriales, revierten la vasoconstricción causada por las prostaglandinas y alivian con éxito el dolor, pero la incidencia de efectos secundarios es alta. El citrato de sildenafil inhibe la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), previniendo la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y aumentando los efectos vasodilatadores del NO. Se ha utilizado vaginalmente sin efectos secundarios y mejora el flujo sanguíneo endometrial, según estudios como el de Sher y Fisch (2002).

Se realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado comparando citrato de sildenafil vaginal (100 mg) con placebo en 62 pacientes con DP durante la menstruación dolorosa. El resultado primario fue el alivio total del dolor durante 4 horas (TOPAR4). Los secundarios incluyeron la escala analógica visual (VAS) y el índice de pulsatilidad de la arteria uterina (PI). El reclutamiento fue de diciembre de 2007 a enero de 2011, detenido por falta de fondos.

Participaron mujeres sanas de 18-35 años con DP moderada a grave, asignadas al azar en proporción 1:1. Se evaluó el dolor al inicio y cada hora hasta 4 horas.

Veinticinco sujetos completaron el estudio. El grupo de sildenafil mostró mejor alivio en TOPAR4 [media (DE): 11,9 (3,2) vs. 6,4 (2,1); diferencia = 5,3; IC 95%: (2,9-7,6); P < 0,001]. En VAS, sildenafil fue superior en cada punto. A las 2 horas, PI fue menor con sildenafil [1,6 (0,6) vs. 2,3 (0,5); diferencia = -0,7; IC 95%: (-1,2; -0,1); P = 0,01].

Debido al tamaño de muestra limitado, se necesitan estudios más grandes y multicéntricos para confirmar estos hallazgos.

Varios medicamentos para DP han fallado o tienen riesgos altos. Este estudio sugiere que el sildenafil vaginal podría ser una opción segura y eficaz. Financiado por NIH (RO3 TW007438 y K24 HD01476). Sin conflictos de interés.

Registro: NCT00123162 en ClinicalTrials.gov.

Introducción a la Dismenorrea Primaria

La dismenorrea primaria (DP) es la causa más común de dolor pélvico en mujeres, con impactos psicológicos y económicos significativos. Representa 600 millones de horas de trabajo perdidas y 2 mil millones de dólares anuales en EE.UU., según Dawood (1984). Se atribuye al exceso de prostaglandinas endometriales, causando contracciones uterinas, vasoconstricción y dolor (Pulkkinen, 1983; Hauksson et al., 1988).

Los donantes de NO relajan las células miometriales y mejoran el flujo sanguíneo (Moya et al., 2000; Facchinetti et al., 2002). El sildenafil inhibe PDE5, aumentando cGMP y vasodilatación. Estudios en animales muestran relajación muscular (Park et al., 1998; Buhimschi et al., 2004). Mejora el flujo endometrial (Sher y Fisch, 2000, 2002; Paulus et al., 2002).

La vía vaginal reduce efectos secundarios al actuar localmente, evitando el metabolismo hepático (Back et al., 1987; Chakmakjian y Zachariah, 1987).

Este estudio hipotetiza que el sildenafil vaginal alivia el dolor en DP minimizando efectos secundarios y reduciendo PI.

Materiales y Métodos

Sujetos Humanos

Aprobado por IRB de Penn State Hershey y Comité de Ética en Croacia. IND FDA #72 008. Reclutamiento en Hospital General Nova Gradiska (2007-2011).

Criterios de Inclusión

• Mujeres sanas, 18-35 años.
• DP moderada a grave, inicio <3 años post-menarquia.
• Ciclos regulares (25-31 días).
• Síntomas: dolor abdominal/pélvico, posible irradiación, hasta 3 días de sangrado, con náuseas, etc.

Criterios de Exclusión

• Hipersensibilidad al fármaco.
• DP secundaria (endometriosis, EPI, etc.).
• Hipotensión, hipertensión, enfermedades crónicas.
• Tratamientos concomitantes, sangrado no diagnosticado.

Diseño del Estudio

Ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado. Dosis única vaginal: 100 mg sildenafil vs. placebo. Hipótesis: mejora de 6,5 unidades en TOPAR4.

TOPAR4: suma ponderada de alivio del dolor (0-4) durante 4 horas (Korn et al., 2004).

Secundarios: VAS (Littman et al., 1985) y PI por Doppler.

Visitas de Estudio

Selección: examen físico, ecografía transvaginal, pruebas de laboratorio.

Visita principal: durante menstruación dolorosa, evaluación de dolor (TOPAR4, VAS >35 mm). Administración vaginal, evaluaciones horarias. Doppler al inicio y 2 horas.

Aleatorización

Proporción 1:1, bloques de 4. Fabricado por Pliva dd.

Tamaño de Muestra y Análisis

26 por grupo para 90% poder. Análisis mITT con SAS 9.2. Modelos lineales de efectos mixtos.

Resultados

29 examinadas, 25 completaron (Fig. 1). Características basales similares (Tabla I).

Sildenafil superior en TOPAR4 y VAS (Tabla II). PI menor con sildenafil a 2 horas. Sin efectos secundarios.

Cambios en PI no asociados significativamente al alivio del dolor (Tabla III).

Discusión

El sildenafil vaginal alivia el dolor en DP, similar a donantes de NO, sin efectos secundarios. Placebo también ayudó, común en estudios de dolor (Finniss et al., 2010).

Limitaciones: tamaño de muestra pequeño por fondos. Futuros estudios deben incluir administración domiciliaria y seguimiento prolongado.

Mejora el flujo uterino, confirmado por Takasaki et al., 2010. Posible impacto en sangrado menstrual requiere investigación.

Ofrece esperanza para tratamientos alternativos en DP, donde AINE fallan en 25% de casos.

Roles de los Autores

RD: diseño, ejecución, análisis, manuscrito. ARK: análisis de datos. RSL: diseño, supervisión.

Financiamiento

NIH (RO3 TW007438, K24 HD01476).

Conflicto de Intereses

Ninguno.

Agradecimientos

Agradecemos a Ivana Segedin y Christina Stetter por su apoyo.