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Presentado como presentación oral en el XV Congreso Mundial de Endocrinología Ginecológica en Florencia, Italia, en marzo de 2012.

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R. Dmitrovic, AR Kunselman, RS Legro, Citrato de sildenafil en el tratamiento del dolor en la dismenorrea primaria: un ensayo controlado aleatorio, Human Reproduction, Volumen 28, Número 11, noviembre de 2013, Páginas 2958-2965, https://doi.org /10.1093/humrep/det324

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¿Es una preparación vaginal de citrato de sildenafil capaz de aliviar el dolor menstrual agudo en pacientes con dismenorrea primaria (EP)?

Una preparación vaginal de citrato de sildenafil es capaz de aliviar el dolor menstrual agudo en pacientes con EP sin efectos adversos observados.

Las preparaciones orales de fármacos de donantes de óxido nítrico (NO) aumentan los efectos relajantes del NO en las células miometriales, revierten la vasoconstricción causada por las prostaglandinas y alivian con éxito el dolor, pero la incidencia de efectos secundarios es demasiado alta para el uso clínico habitual. El citrato de sildenafil inhibe la fosfodiesterasa específica de tipo 5 (PDE5), lo que evita la degradación del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) en el músculo y aumenta los efectos vasodilatadores del NO. Por lo tanto, al inhibir la PDE5, el tejido permanece relajado y puede circular más sangre. Se ha utilizado previamente en forma vaginal sin efectos secundarios observados y mejora el flujo sanguíneo endometrial.

Se realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado que comparó la preparación vaginal de citrato de sildenafil (dosis única de 100 mg) con un placebo en 62 pacientes con EP en el momento de la menstruación dolorosa. El resultado primario fue el alivio total del dolor durante 4 horas consecutivas (TOPAR4) comparando el citrato de sildenafil con el placebo, donde las puntuaciones de TOPAR4 más altas representan un mejor alivio del dolor. Los resultados secundarios fueron el alivio del dolor medido por la escala analógica visual (EVA) y el índice de pulsatilidad de la arteria uterina (IP). Los sujetos fueron reclutados desde diciembre de 2007 hasta enero de 2011. El ensayo se detuvo debido al cierre de la financiación del estudio.

Los participantes eran mujeres con buena salud, tenían entre 18 y 35 años y padecían EP de moderada a grave. Fueron asignados al azar a placebo vaginal o citrato de sildenafil vaginal de 100 mg en una proporción de 1: 1 utilizando bloques permutados aleatorios con un tamaño de bloque de 4. Al inicio y 1, 2, 3 y 4 h después del tratamiento, se pidió a las pacientes que proporcionar una evaluación de su grado de dolor utilizando dos escalas: (i) dolor en la escala ordinal de 5 niveles utilizada para el cálculo de TOPAR4 y (ii) nivel de dolor en la EVA. El estudio finalizó 4 h después del inicio del tratamiento.

Veinticinco sujetos completaron el estudio. Utilizando la puntuación TOPAR4, el grupo de citrato de sildenafil tuvo un alivio del dolor significativamente mejor en comparación con el grupo de placebo [media (DE): 11,9 (3,2) frente a 6,4 (2,1), respectivamente; diferencia de medias = 5,3; IC del 95%: (2.9,7.6); P <0,001)]. En la EVA, el citrato de sildenafil proporcionó un mejor alivio del dolor que el placebo en cada momento. En el momento de las 2 h, el IP fue significativamente menor en el grupo de citrato de sildenafil en comparación con el grupo de placebo [media (DE): 1,6 (0,6) frente a 2,3 (0,5), respectivamente; diferencia de medias = −0,7; IC del 95%: (-1,2; -0,1); P = 0,01)].

Dado que no cumplimos con el tamaño de la muestra debido a la pérdida de fondos y no pudimos confirmar nuestra hipótesis principal, se necesitan estudios más grandes de mayor duración, probablemente multicéntricos, para confirmar los hallazgos de este estudio.

Se han investigado varios medicamentos para mejorar las opciones de tratamiento para la EP, pero la mayoría no ha tenido éxito o tiene una relación riesgo / beneficio desfavorable. Dado que la EP es una afección que la mayoría de las mujeres padecen y para la que buscan tratamiento en algún momento de sus vidas, nuestro estudio ofrece la esperanza de que el citrato de sildenafil vaginal sea una opción segura y eficaz para las pacientes que no desean o no responden a los tratamientos ahora disponibles en el mercado. mercado.

Los fondos para este estudio fueron proporcionados por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) RO3 TW007438 y K24 HD01476. Los autores informan que no existen conflictos de interés relevantes.

NCT00123162 (Ensayos clínicos.gov).

Introducción

La dismenorrea primaria (EP) es, con mucho, la causa más común de dolor pélvico en las mujeres. Esto tiene un impacto tanto psicológico como económico, ya que la dismenorrea representa 600 millones de horas de trabajo perdidas y 2 mil millones de dólares anuales en los Estados Unidos (Dawood, 1984). Es más comúnmente atribuible al exceso de producción de prostaglandinas endometriales en el momento de la menstruación, lo que conduce a contracciones uterinas anormales, aumento de la presión intrauterina, vasoconstricción de los vasos uterinos pequeños y aumento de la sensibilidad de los receptores del dolor, lo que en consecuencia causa dolor pélvico (Pulkkinen, 1983; Hauksson et al., 1988). Durante las contracciones uterinas, el flujo sanguíneo endometrial disminuye, lo que sugiere que la isquemia debida a la hipercontractilidad exacerba el dolor (Hauksson et al., 1988; Akerlund, 1994).

Los fármacos donantes de óxido nítrico (NO) aumentan los efectos relajantes del NO en las células miometriales, revierten la vasoconstricción causada por las prostaglandinas y mejoran el flujo sanguíneo uterino en pacientes con EP (Moya et al., 2000; Facchinetti et al., 2002). Aunque estos fármacos causan vasodilatación y alivian con éxito el dolor, la incidencia de efectos secundarios puede ser demasiado alta para el uso clínico de rutina con la vía oral para esta indicación (Facchinetti et al., 2002). El citrato de sildenafil (sildenafil) aumenta el efecto del NO porque inhibe la fosfodiesterasa específica de tipo 5 (PDE5) y disminuye la descomposición del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) generado por la guanilil ciclasa soluble. Provoca la relajación del clítoris y las tiras de los músculos vaginales de las conejas e inhibe las contracciones uterinas mecánicas en el miometrio de ratas (Park et al., 1998; Traish et al., 1999; Buhimschi et al., 2004). Se ha demostrado un aumento del flujo sanguíneo genital con sildenafil (Berman et al., 2001). Varios autores estudiaron el desarrollo del endometrio después del tratamiento con sildenafil vaginal y concluyeron que mejora el flujo sanguíneo endometrial (Sher y Fisch, 2000, 2002; Paulus et al., 2002).

La vagina es una vía eficaz para la administración de fármacos destinada principalmente a la acción local porque la administración de la medicación muy cerca del órgano diana reduce la incidencia de efectos secundarios. Las principales ventajas de la vía vaginal incluyen accesibilidad, buen riego sanguíneo y la capacidad de evitar el metabolismo hepático de primer paso (Back et al., 1987; Chakmakjian y Zachariah, 1987). Por estas razones, la administración intravaginal de medicamentos es particularmente apropiada para medicamentos asociados con problemas de salud de la mujer, ya que aumenta la seguridad. El principal problema con los fármacos de donantes de NO es la reducción de la tolerabilidad en forma de dolor de cabeza, pero los efectos similares de la bromocriptina mejoraron con la administración vaginal sin pérdida de la eficacia del tratamiento (Vermesh et al., 1988).

Hasta la fecha, el sildenafil vaginal no se ha utilizado en el tratamiento de la EP. Planteamos la hipótesis de que la administración vaginal de citrato de sildenafil induciría una vasodilatación local de los vasos uterinos, lo que mejoraría el dolor en las pacientes con EP y minimizaría los efectos secundarios, ya que la mayoría del principio activo probablemente no alcanzaría la circulación sistémica. Además, planteamos la hipótesis de que el índice de pulsatilidad de la arteria uterina (IP) estaría disminuido. Aquí hemos comparado el alivio del dolor alcanzado por el citrato de sildenafil con un placebo y medido el IP de la arteria uterina mediante ecografía Doppler color.

Materiales y métodos

Sujetos humanos

El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Centro Médico Penn State Hershey, EE. UU., Y por el Comité de Ética del Hospital General Nova Gradiska en Croacia, donde se realizó el ensayo. Obtuvimos una IND de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA IND # 72 008) y el Comité Central de Ética de Croacia otorgó la aprobación para el uso de la preparación vaginal de citrato de sildenafil. Los sujetos fueron reclutados en el Departamento de Obstetricia / Ginecología del Hospital General Nova Gradiska desde diciembre de 2007 hasta enero de 2011. El ensayo se detuvo debido al cierre de la financiación del estudio. Las mujeres que participaron en el estudio se presentaban en la clínica para su examen obstétrico / ginecológico anual, se quejaban de dismenorrea o fueron remitidas a la clínica para una evaluación de dismenorrea. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito.

Criterios de inclusión

Se inscribieron en el estudio mujeres con buena salud, de entre 18 y 35 años de edad y que padecían de EP de moderada a grave (inicio <3 años después de la menarquia). Los sujetos tuvieron ciclos menstruales regulares (25-31 días) durante el período de 3 meses anterior a la inscripción, con síntomas de EP de moderada a grave durante esos ciclos. El dolor asociado con la EP era abdominal o pélvico, podía irradiarse a la espalda ya lo largo de los muslos y podía comenzar hasta 1 día antes de la menstruación y durar los primeros 3 días de sangrado. El dolor puede ir acompañado de síntomas sistémicos que incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dolor de cabeza, fatiga, nerviosismo y mareos.

Criterio de exclusión

Los criterios de exclusión eran hipersensibilidad conocida o sospechada al fármaco del ensayo; dismenorrea secundaria conocida o sospechada (cirugía mayor abdominal o pélvica, endometriosis, enfermedad inflamatoria pélvica (EPI), quistes ováricos, secreción vaginal patológica, dolor abdominal crónico, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable); hipotensión en reposo (BP 170/110); enfermedad crónica conocida o sospechada, malignidad; afecciones oculares graves; tratamientos concomitantes a largo plazo; y sangrado vaginal no diagnosticado (en los últimos seis ciclos). Se excluyeron los pacientes inscritos simultáneamente en otros estudios de investigación que requerían medicamentos o que de otro modo evitarían el cumplimiento del protocolo.

Diseño

El estudio fue un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado de una dosis vaginal única de 100 mg de citrato de sildenafil en comparación con una dosis vaginal única de placebo en pacientes con EP. La hipótesis principal fue que la dosis única de 100 mg de citrato de sildenafil tendría al menos un 6. Mejora de 5 unidades en un alivio total del dolor durante 4 h (TOPAR4) en comparación con una dosis única de placebo en el tratamiento de la EP de moderada a grave. TOPAR4 (Korn et al., 2004) es un valor calculado; es una suma ponderada de las puntuaciones de alivio del dolor (donde 0, ninguna; 1, un poco; 2, algo; 3, mucho y 4, completa) hasta la hora 4 calculada multiplicando la puntuación de alivio del dolor en cada punto de tiempo por el duración del tiempo desde la evaluación anterior, y sumando estos valores ponderados hasta la hora 4. TOPAR se ha utilizado como un método para evaluar la respuesta a un fármaco para el dolor agudo y también el dolor relacionado con la EP (Mehlisch et al., 1984; Mehlisch, 1998; Malmstrom et al., 2002).

La dosis de 100 mg se extrapoló de la dosis diaria oral máxima recomendada para los hombres. Debido a que no podíamos saber cómo actuaría el fármaco en la forma vaginal, y la rápida absorción y el alivio rápido del dolor eran de suma importancia, nos decidimos por 100 mg. Esta dosis de 100 mg también se ha utilizado en ensayos previos con sildenafil vaginal, dividido en cuatro dosis diarias de 25 mg durante varios días (Paulus et al., 2002). La biodisponibilidad y la acción local de los fármacos administrados por vía vaginal pueden ser muy bajas, lo que justifica la necesidad de una dosis única más alta (Chakmakjian y Zachariah, 1987, Chowdary y Rao, 2004).

La escala analógica visual (EVA) fue una medida de resultado secundaria del alivio del dolor. La EVA es una escala de dolor validada (Littman et al., 1985) que se utiliza ampliamente en ensayos clínicos que evalúan la intensidad del dolor, especialmente en ensayos con pacientes que padecen EP (Dmitrovic et al., 2012). La EVA utiliza una escala lineal analógica para evaluar la intensidad del dolor. La escala mide 100 mm de largo; los extremos de la escala están a la izquierda "sin dolor" (es decir, 0 mm) y a la derecha "el peor dolor que he sentido" (es decir, 100 mm). La puntuación en sí se determina midiendo la distancia desde el lado izquierdo de la escala hasta el punto que el paciente marcó como su nivel de dolor. Otra medida de resultado secundaria fue el índice de pulsatilidad Doppler color de la arteria uterina evaluado antes y después de la administración del fármaco aleatorizado.

Visitas de estudio

La selección inicial se realizó por teléfono, cuando se explicó a los sujetos el diseño y los objetivos del estudio. Las mujeres que cumplieron con los criterios de inclusión del teléfono y estaban dispuestas a participar tuvieron una visita de selección. En la visita de selección, se determinaron los criterios de inclusión y exclusión y se firmó el consentimiento informado. Los sujetos elegibles fueron vistos en la visita del estudio donde se realizó la aleatorización y se administró un fármaco del estudio.

En la visita de selección, se realizaron las siguientes pruebas para determinar si los sujetos eran elegibles para su inclusión en el estudio: un examen físico completo que incluye una evaluación de la presión arterial y una prueba de Papanicolaou (si no hay resultados disponibles dentro de un año); ecografía transvaginal para determinar el tamaño y / o anomalías uterinas, el grosor del endometrio y el tamaño y la morfología de los ovarios para excluir causas de dismenorrea secundaria; una flebotomía para glucosa, hemograma completo (CBC), alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), fosfatasa alcalina, creatinina, bilirrubina total, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y un electrocardiograma (EKG). Después de la evaluación de los resultados de la visita de selección, se llamó a las mujeres que cumplieron con los requisitos del estudio y se les aconsejó cómo programar una visita de estudio.

La visita del estudio no se programó con anticipación porque es difícil para la mayoría de las mujeres predecir el día exacto de su próximo sangrado menstrual. Dentro de los 6 meses posteriores a la visita de selección, se indicó a los pacientes que llamaran al coordinador cuando tuvieran su período y estuvieran experimentando dolor debido a la EP. El coordinador del estudio, dependiendo de la disponibilidad de las instalaciones y el personal del estudio, programó a los sujetos para ese día o les indicó que tomaran su analgésico habitual y que llamaran durante el día siguiente si aún tenían dolor, o que llamaran durante su próximo ciclo.. A los sujetos se les permitió tomar su medicación habitual para el dolor hasta 6 h antes de ingresar al estudio. Si necesitaban otro analgésico, es decir, analgésico de rescate, durante el transcurso del estudio de 4 h, su participación en el estudio finalizaba en el momento en que tomaban un analgésico de rescate.

Al llegar a la visita del estudio, independientemente de si era el primer, segundo o tercer día de su ciclo, se pidió a los sujetos que calificaran su dolor utilizando dos escalas: (i) dolor en la escala ordinal de 5 niveles utilizada para el cálculo de TOPAR4 y ( ii) nivel de dolor en la EVA. Solo se les permitió participar en el estudio si calificaron su dolor como moderado o severo y marcaron la escala en la EVA que correspondía a> 35 mm. A continuación, se presentaron TOPAR4 y VAS a los sujetos en la administración del tratamiento y cada hora después de la administración del tratamiento hasta un máximo de 4 h.

A continuación, se realizó un examen de línea de base midiendo la presión arterial junto con un electrocardiograma y una ecografía transvaginal Doppler color utilizando una ecografía Doppler color Aloka 2000 con transductor vaginal de 7,5 MHz. El transductor se insertó en la vagina; se visualizaron útero y ovarios. La técnica de exploración fue la siguiente: después de excluir patología uterina y ovárica con la ecografía convencional, las arterias uterinas se visualizaron lateralmente en la sección transversal de la unión cervicocorpórea. Las mediciones del PI (PI = (flujo sistólico máximo – flujo diastólico mínimo) / flujo medio) se realizaron después de analizar al menos tres formas de onda consecutivas de velocidad del flujo sanguíneo (Scholtes et al., 1989).

Después de eso, los sujetos fueron asignados al azar a uno de los dos brazos de tratamiento y el personal del estudio administró la medicación del estudio por vía vaginal. Al inicio y 1, 2, 3 y 4 h después del tratamiento, se pidió a los sujetos que proporcionaran una evaluación del grado de dolor utilizando dos escalas: (i) dolor en la escala ordinal de 5 niveles utilizada para el cálculo de TOPAR4 y (ii) nivel de dolor en el VAS. Dos horas después de la administración del tratamiento aleatorizado, se repitió la ecografía Doppler color y la medición del IP de la arteria uterina. Todas las mediciones de ultrasonido al inicio del estudio y después de la administración del fármaco del estudio fueron realizadas por el mismo examinador (RD) que estaba cegado a la asignación del tratamiento. El estudio terminó 4 h después del inicio del tratamiento, y luego se permitieron los analgésicos de rescate, si era necesario.

Aleatorización

Los sujetos fueron asignados al azar a placebo vaginal o 100 mg de citrato de sildenafil vaginal en una proporción de 1: 1 utilizando bloques permutados aleatorios con un tamaño de bloque de 4. El esquema de asignación al azar fue generado por nuestro bioestadístico en Penn State (ARK) y la lista de asignación al azar fue enviado a Pliva Pharmaceutical Company en Croacia (Pliva dd, Zagreb), que fabricó el citrato de sildenafil vaginal y el placebo correspondiente y empaquetó los medicamentos en cajas individuales marcadas con el número de aleatorización. Luego, los medicamentos se enviaron al sitio de investigación, donde se usaron, en orden consecutivo, cuando un sujeto era elegible y estaba listo para ser aleatorizado. Tanto los participantes como los proveedores de atención en el estudio estaban cegados al tratamiento, y la lista de aleatorización se mantuvo en Penn State y Pliva Pharmaceutical Company hasta el final del reclutamiento.

Tamaño de la muestra y análisis de datos

Suponiendo una desviación estándar de 7 unidades para el resultado primario de alivio del dolor evaluado usando TOPAR4, un tamaño de muestra de 26 sujetos por grupo de tratamiento proporcionó un poder estadístico del 90% para detectar una diferencia de 6.5 unidades en TOPAR4 entre los grupos de citrato de sildenafil y placebo usando un prueba de dos caras con un nivel de significancia de 0.05. Anticipamos un abandono de asignaturas de hasta un 15%; por lo tanto, teníamos como objetivo reclutar un total de 31 sujetos por grupo de tratamiento.

Para los análisis de eficacia se utilizó un enfoque de intención de tratar modificado (mITT), definido antes del inicio del estudio. Todos los sujetos que registraron al menos una puntuación de dolor de resultado primario después de la dosis se incluyeron en el mITT. Las puntuaciones de alivio del dolor perdidas (TOPAR4) y las puntuaciones de gravedad del dolor (EVA) se imputaron utilizando el enfoque de última observación trasladada. Los valores iniciales no se imputaron ni se trasladaron. Todas las pruebas de hipótesis fueron de dos caras y todos los análisis se realizaron utilizando el software estadístico SAS, versión 9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC, EE. UU.).

Para la hipótesis principal del efecto analgésico general, se utilizó un análisis del modelo de covarianza con factores para el grupo de tratamiento y la intensidad del dolor inicial para comparar las puntuaciones medias de TOPAR4 para una dosis única de 100 mg de sildenafil versus placebo.

Los modelos lineales de efectos mixtos (Laird y Ware, 1982) se ajustaron a los datos para evaluar las diferencias entre grupos (tratamiento) y dentro del grupo (horas) para todos los resultados secundarios continuos. Los modelos lineales de efectos mixtos son una extensión de la regresión que explica la correlación intraindividual de las mediciones repetidas a lo largo del tiempo. Se evaluaron los diagnósticos residuales para garantizar que se cumplieran los supuestos de modelado paramétrico para el análisis de covarianza y modelos lineales de efectos mixtos.

Resultados

Se examinaron 29 mujeres; 25 fueron aleatorizados y completaron el estudio (fig. 1). Todas las características descriptivas iniciales fueron comparables entre los grupos (Tabla I). En la Tabla II se muestran la puntuación media de TOPAR4, las puntuaciones de la EVA a las 0, 1, 2, 3 y 4 hy los valores de PI a las 0 y 2 h, así como las diferencias entre los tratamientos, que demuestran que el sildenafilo proporcionó un mejor alivio del dolor que placebo en general (resultados de TOPAR4) y en cada punto de tiempo posterior al tratamiento (resultados de EVA). El placebo también proporcionó un alivio significativo del dolor en comparación con el valor inicial en los puntos temporales de 2, 3 y 4 h (Fig. 2). Confirmamos que los cambios de la EVA desde el inicio para el sildenafil fueron significativamente mayores que los cambios desde el inicio para el placebo en los 4 puntos temporales (datos no mostrados).

Características basales de los sujetos de estudio.

* Los valores p son de pruebas t de dos muestras.

Comparación de los efectos de los tratamientos del estudio sobre el alivio del dolor (TOPAR4), el dolor evaluado en una escala analógica visual (EVA) y la pulsatilidad de la arteria uterina (PI).

TOPAR4, alivio total del dolor durante 4 horas consecutivas.

Diagrama de flujo del estudio.

Puntuaciones medias de la EVA para los grupos de placebo y sildenafil, en puntos de tiempo designados en el estudio. * Un cambio significativo desde la línea de base dentro del grupo respectivo (P <0.05 desde el modelo lineal de efectos mixtos).

Aunque el IP Doppler medio fue significativamente mayor en el placebo en comparación con el sildenafil en el punto de tiempo de 2 h (Tabla II), los cambios desde el inicio a las 2 h no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos (Tabla III). No se encontró una asociación significativa entre el cambio en el flujo sanguíneo uterino y el alivio del dolor.

Cambios con respecto al valor inicial en el índice de pulsatilidad de la arteria uterina.

* Los valores p son de un modelo lineal de efectos mixtos.

Los pacientes no informaron efectos secundarios de ninguno de los tratamientos.

Discusión

En este estudio, hemos demostrado que el citrato de sildenafil vaginal es capaz de aliviar el dolor menstrual agudo en pacientes con EP de moderada a grave, aunque el placebo también proporcionó un alivio significativo del dolor, como es común en dichos estudios. Aunque este fue el primer estudio en investigar el efecto del sildenafil en el tratamiento de la EP, se esperaban ambos hallazgos, ya que se ha demostrado que tanto los medicamentos donadores de NO como el placebo ayudan a los pacientes con dismenorrea (Fedele et al., 1989; Moya et al., 2000; Facchinetti et al., 2002). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que son el tratamiento de elección en la EP, reducen el nivel de prostaglandinas endometriales, pero son eficaces solo en el 75% de las pacientes. Ningún fármaco de donante, por otro lado, tiene un mecanismo de acción diferente, que se cree que contrarresta la vasoconstricción causada por las prostaglandinas y, por lo tanto, mejora el dolor en la EP. Sin embargo, hemos demostrado que tanto el sildenafil como el placebo mejoran el flujo sanguíneo uterino medido por ecografía Doppler color y, por lo tanto, no pudimos confirmar esto como un mecanismo probable de alivio del dolor. Si los estudios futuros confirman estos hallazgos, el sildenafil puede convertirse en otra opción de tratamiento para los pacientes con EP. Además, aunque los medicamentos de donantes NO se han asociado con reacciones adversas, especialmente dolor de cabeza, este fue el primer estudio en investigar el efecto de un medicamento vaginal que actúa de manera similar a los medicamentos de donantes NO en la EP, y las pacientes no informaron efectos secundarios. Por lo tanto, la vía vaginal también puede ser una vía de administración importante para pacientes con EP, ya que puede reducir la gravedad de los efectos secundarios.

Desafortunadamente, no pudimos alcanzar nuestro tamaño de muestra. Hubo varias barreras para la contratación. Al diseñar este estudio, no queríamos enviar los medicamentos del estudio para que los pacientes los usaran en la privacidad de sus hogares porque en ese momento no había informes sobre el uso de comprimidos vaginales de sildenafil de 100 mg en ningún entorno clínico, y queríamos poder para monitorear a los pacientes en busca de eventos adversos en el sitio (y estos también eran requisitos del IND y nuestras aprobaciones del IRB). Sin embargo, esto resultó ser un obstáculo importante en el reclutamiento para el estudio porque los pacientes no estaban dispuestos a abstenerse de automedicarse, así como a venir al sitio del estudio y participar en los procedimientos en el momento de su mayor dolor. Tuvimos 67 conversaciones telefónicas iniciales con pacientes que estaban interesados ​​en participar en el estudio y que cumplían con los criterios de inclusión por teléfono, pero solo 29 acudieron a la visita de selección.

Aunque no cumplimos con el tamaño de nuestra muestra y no pudimos confirmar la hipótesis principal de que la dosis única de 100 mg de citrato de sildenafil tendría al menos un 6. 5 unidades de mejora en TOPAR4 sobre el placebo, la diferencia que encontramos (grupo de placebo 6,4, grupo de sildenafil 11,9, diferencia = 5,3) es cercana a la hipotetizada. Con más datos, creemos que nuestra hipótesis podría confirmarse. El sildenafil parece ser capaz de mejorar el flujo sanguíneo uterino, al igual que el placebo, que puede ser uno de los mecanismos de alivio del dolor, pero no encontramos una asociación significativa entre el cambio en el flujo sanguíneo uterino y el alivio del dolor. Un estudio reciente que utilizó sildenafil 100 mg para mejorar el grosor del endometrio y disminuir la alta impedancia de la arteria uterina concluye que el tratamiento con citrato de sildenafil mejora estos parámetros y puede ser útil para las pacientes con un endometrio delgado (Takasaki et al., 2010), lo cual es confirmado por nuestros hallazgos.

Al diseñar este ensayo, y teniendo en cuenta que el citrato de sildenafil nunca se ha utilizado para esta indicación y en esta vía y dosis, sentimos que era más seguro utilizar placebo en lugar de otro fármaco activo que tampoco se había utilizado nunca en forma vaginal. En la mayoría de los estudios de dismenorrea, se ha demostrado que el placebo ayuda con el dolor en un número significativo de pacientes, lo que se confirmó en nuestro estudio. A medida que avanzaba nuestro estudio, nos dimos cuenta de que ninguno de los compuestos administrados por vía vaginal presentaba efectos secundarios. Ahora que se completó este estudio y no se informaron efectos secundarios, se deben considerar los estudios futuros de alivio del dolor en pacientes con EP que tienen un brazo de sildenafil, un brazo de placebo y otro brazo de fármaco activo para evaluar la eficacia y seguridad de los medicamentos administrados por vía vaginal. Cuando se trata el dolor, existe claramente un efecto placebo y se asocia principalmente con el contexto psicosocial que rodea a los pacientes. Los efectos no son específicos y pueden provenir solo del conocimiento de que se está administrando un tratamiento, pero generalmente también incluyen algunas reacciones físicas, específicamente la activación de opioides endógenos y dopamina (Fedele et al., 1989; Finniss et al., 2010). ; Hrobjartsson y Gotzsche, 2004). La respuesta al placebo en la EP así como en la endometriosis es fuerte (Fedele et al., 1989; Ziaei et al., 2001; Koninckx et al., 2008). En estudios de disfunción eréctil en hombres, los investigadores utilizaron varios métodos (TOPAR4, VAS, ecografía Doppler color) para determinar la diferencia en la percepción del alivio del dolor del paciente con citrato de sildenafil en comparación con placebo; sin embargo, con cualquiera de estos métodos, el placebo demostró ser casi tan eficaz como el fármaco del estudio (Safarinejad, 2004; Tignol et al., 2004).

Nuestro período de observación después de la administración del fármaco del estudio puede haber sido demasiado corto para observar efectos posteriores. El período de 4 horas para este estudio se eligió por dos razones. Con el citrato de sildenafil, las concentraciones plasmáticas medias máximas se alcanzan en 60 min y la semivida es de aproximadamente 4 h (McDonough, 2002). Se espera que el efecto máximo del fármaco se observe en las primeras 2 h después de la administración de citrato de sildenafil y, por lo tanto, los posibles efectos del fármaco se observarán dentro del marco de tiempo de 4 h. La naturaleza del dolor en la EP es aguda y necesita atención inmediata. Por lo tanto, la absorción rápida y el alivio rápido del dolor son de suma importancia, y el fármaco que se utiliza para el alivio del dolor agudo en la EP debe ser eficaz dentro de ese período de tiempo. En un estudio de Hale et al. (2010), se demostró que el sildenafil aumenta significativamente el flujo sanguíneo volumétrico uterino y la impedancia vascular en mujeres nulíparas no embarazadas durante el período de seguimiento de 3 h (Hale et al., 2010), lo que se confirmó en nuestro estudio. Además, estábamos usando una forma no aprobada del medicamento para una indicación no aprobada y no queríamos prolongar el estudio más allá del mínimo que necesitábamos para confirmar nuestra hipótesis, si surgen problemas de seguridad; y además, en caso de que el sildenafil no ayudara, no queríamos que nuestros pacientes sufrieran dolores innecesarios.

El citrato de sildenafil no se ha estudiado en relación con el sangrado menstrual. Dado que, en el estudio mencionado anteriormente (Hale et al., 2010), se ha demostrado que el sildenafil causa vasodilatación y aumenta el flujo sanguíneo uterino y, al igual que las donantes de NO, puede tener propiedades inhibidoras de plaquetas, esto puede conducir a un sangrado menstrual más abundante. cuando se administra en el momento de la menstruación. No investigamos ni seguimos el posible cambio en el patrón de sangrado menstrual en nuestro estudio debido a su corta duración, pero si se van a realizar estudios de mayor duración, esto probablemente debería tenerse en cuenta.

En este estudio, no consideramos las dosis repetidas de citrato de sildenafil en pacientes con dismenorrea por cuestiones de seguridad porque, desafortunadamente, hay escasez de datos sobre dosis repetidas y farmacocinética de 100 mg de sildenafil por vía oral y ninguno para la administración vaginal. Sin embargo, se ha demostrado que la concentración plasmática de sildenafil es proporcional a la dosis (Nichols et al., 2002), y por tanto, si administramos otra dosis de 100 mg de sildenafil 4 h después de la dosis inicial, es razonable suponer que la concentración plasmática media después de varias dosis se elevaría por encima de la encontrada después de una dosis única y posiblemente aumentaría la posibilidad de efectos secundarios no deseados. Por lo tanto, en la actualidad y sin datos que respalden lo contrario, probablemente no se debería tomar una dosis única vaginal de 100 mg de sildenafil más de dos veces al día, para evitar un aumento de las concentraciones plasmáticas por encima del umbral de efectos secundarios. Si el dolor persiste 4 h después de la administración de sildenafil, se deben utilizar AINE, que están mejor estudiados.

Una vez finalizado nuestro estudio, los pacientes pudieron salir de las instalaciones y no los seguimos más. A la luz de nuestros resultados, ahora reconocemos que un mayor seguimiento habría mejorado los datos, pero en el momento del diseño del estudio, no sabíamos si nuestra hipótesis se mantendría. Los proveedores de atención y los pacientes estaban cegados al tratamiento de asignación y no sabían si la mejoría de los síntomas provenía del placebo o del sildenafil. Teniendo en cuenta que nuestros sujetos eran niñas jóvenes con dolor, que se sentían incómodas en el hospital, y la farmacocinética del sildenafil con una vida media de 4 h, consideramos que 4 h de seguimiento in situ eran suficientes para responder a nuestras preguntas. A los pacientes que no sintieron dolor al salir se les indicó que tomaran otro analgésico si el dolor reaparece, pero no tenemos datos de seguimiento. Ahora entendemos que probablemente deberíamos haberlos llamado en 12 h, con las preguntas de seguimiento sobre el dolor.

La ecografía ha sido la herramienta diagnóstica más importante en ginecología en las últimas décadas, pero tiene un valor limitado en el diagnóstico de la EP dado que muchas causas de dismenorrea secundaria evaden la detección ecográfica (es decir, adherencias pélvicas, endometriosis mínima, etc.). Sin embargo, los cambios en los índices de la arteria uterina en pacientes con EP se han documentado previamente (Dmitrovic, 2000; Altunyurt et al., 2005). Las comparaciones de ultrasonido Doppler color se han utilizado en ensayos clínicos que estudiaron los efectos relajantes del NO en pacientes con EP (Paulus et al., 2002). La variabilidad intraobservador (4.1%) e interobservador (11.8%) es más baja con el abordaje transvaginal, lo que sugiere que la ecografía Doppler color transvaginal es reproducible y los resultados obtenidos del uso clínico son confiables (Steer et al., 1995). En este estudio pudimos, después de la administración de nuestro fármaco de estudio y placebo, mostrar una mejora en el flujo sanguíneo uterino con una ecografía Doppler color, lo que sugiere que estos cambios pueden atribuirse al alivio del dolor en sí.

Se han investigado diariamente varios medicamentos para mejorar las opciones de tratamiento para la EP, pero la mayoría no ha tenido éxito o tiene una relación riesgo / beneficio desfavorable (Moya et al., 2000). Dado que la enfermedad de Parkinson es una condición que la mayoría de las mujeres padecen y para la que buscan tratamiento en algunos momentos de sus vidas, la búsqueda de nuevos medicamentos está justificada. Nuestro pequeño estudio ofrece la esperanza de que el citrato de sildenafil vaginal sea una opción segura y eficaz para las pacientes que no desean o no responden a los tratamientos ahora disponibles en el mercado. Se necesitan estudios más amplios de mayor duración, probablemente multicéntricos, para confirmar los hallazgos de este estudio. Dado que nuestro estudio encontró que el medicamento es seguro para esta indicación, sin efectos adversos, el reclutamiento en el futuro se mejoraría al permitir la administración domiciliaria del medicamento.

Roles de los autores

RD diseñó y realizó el estudio, ayudó con el análisis estadístico y redactó el borrador del manuscrito. ARK analizó los datos, escribió la sección estadística del manuscrito y editó la versión final. RSL ayudó con el diseño y el análisis estadístico, supervisó la realización del estudio y editó la versión final del manuscrito.

Fondos

El financiamiento para este estudio fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (subvenciones RO3 TW007438 y K24 HD01476).

Conflicto de intereses

Ninguno declarado.

Agradecimientos

Los fondos para este estudio fueron proporcionados por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) RO3 TW007438 y K24 HD01476. Agradecemos la excelente supervisión de este estudio por parte de Ivana Segedin del Hospital General Nova Gradiska y el apoyo de programación estadística de Christina Stetter del Departamento de Ciencias de la Salud Pública, Penn State College of Medicine.

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